Extracto
3'-desoxi-3' [
18F] fluoro-L-timidina (FLT) y 2'-desoxi-2 '- [
18F] fluoro-D-glucosa (FDG) se utilizan para visualizar la actividad proliferativa y metabólica de los tumores. En este estudio se pretende evaluar el valor pronóstico de la FLT y la captación de FDG medido por tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con cáncer metastásico de pulmón no microcítico (CPNM) antes de la terapia sistémica con erlotinib. FLT valores máximos y FDG captación estandarizado (SUVmáx) por paciente se analizaron en 40 pacientes sin tratamiento previo de quimioterapia con NSCLC avanzado (estadio IV) antes del tratamiento con erlotinib. El tratamiento previo mediana SUVmáx fue de 6,6 y 3,0 para la FDG para la FLT, respectivamente. En el análisis univariado, los pacientes con una FDG SUVmáx & lt; 6,6 tuvieron una supervivencia global significativamente mejor (16,3 meses [95% intervalo de confianza [IC] del 7.1-25.4 meses]) en comparación con los pacientes con un FDG SUVmáx ≥6.6 (3,1 meses [95% CI 0.6-5.5 meses]) (p & lt; 0,001, log rank). Del mismo modo, baja absorción de FLT (SUVmáx & lt; 3,0) se asoció con una supervivencia significativamente mayor (10,3 meses (0-23.3 meses; IC del 95%) en comparación con elevada captación de FLT (3,4 meses (0-8.1 meses, IC del 95%) (p = 0,027). El valor pronóstico independiente de la línea de base captación de FDG se demostró en el análisis multivariante (p = 0,05, regresión de Cox). Estos datos sugieren que la línea de base los valores SUVmax tanto para la FDG y FLT PET podrían desarrollarse aún más como marcadores para la estratificación pronóstica de los pacientes en NSCLC avanzado tratados con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
prueba de registro
Clinicaltrials.gov, Identificador:. NCT00568841
Visto : Scheffler M, Zander T, Nogová L, Kobe C, Kahraman D, Dietlein M, et al (2013) pronóstico Impacto de [18F] fluorotimidina y [18F] fluoro-D-glucosa basales Las chimeneas en pacientes con cáncer de pulmón tratados primero. -line con Erlotinib PLoS ONE 8 (1):.. e53081 doi: 10.1371 /journal.pone.0053081
Editor: Andrei Iagaru, Stanford University Medical Center, División de Medicina Nuclear, Estados Unidos de América
Recibido: 3 Julio 2012; Aceptado: 23 Noviembre 2012; Publicado: 4 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Scheffler y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por la Ayuda contra el cáncer de Alemania como parte de los Oncología Interdisciplinaria programa de Centros de Excelencia en el Centro integrado de Oncología Köln Bonn y por el Ministerio Federal alemán de Educación y Ciencia (BMBF) como parte del programa de la Red Nacional de Investigación del Genoma (NGFNplus, otorga 01GS08100 y 01GS08101) para JW y RT. MS fue apoyado en parte por el Ministerio Federal Alemán de Investigación y Educación (BMBF conceder 01KN0706). Erlotinib fue suministrado por Roche. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Durante la fase de terminación de la prueba, hemos recibido financiaciones de investigación de Roche, una fuente comercial. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
Los factores de pronóstico pueden ayudar a comprender la heterogeneidad biológica de la enfermedad maligna y, en última instancia, a la desarrollar estrategias terapéuticas individualizadas para los distintos subgrupos. En NSCLC avanzado, varios factores pronósticos pretherapeutic se han identificado, entre éstos Estado estadio de la enfermedad y el rendimiento [1], [2], [3]. Cada vez más, las alteraciones genéticas se identifican con potencial de pronóstico, así como de predicción relativa a la utilización de fármacos molecularmente dirigidos. La activación de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), por ejemplo, indican un mejor pronóstico independiente de terapia, así como un resultado favorable con inhibidor de tirosina quinasa de EGFR terapia (TKI) [4], [5], [6], [7] , [8], [9]. Sin embargo, los análisis moleculares no siempre son factibles debido a las limitaciones respecto a la disponibilidad y la calidad del tejido [10]. Estos problemas pueden ser evitados mediante métodos no invasivos.
Molecular ganancia de herramientas de imágenes en importancia para la evaluación de la biología del tumor con y sin terapia. 2'-desoxi-2 '- [
18 F] fluorodeoxiglucosa (FDG) es, de lejos, el trazador PET más comúnmente utilizado, la visualización de metabolismo de la glucosa. En la etapa temprana CPNM, los informes fueron ambiguos en relación con el valor pronóstico de la captación de FDG preoperatorio, mientras que no hubo valor pronóstico en NSCLC avanzado tratados con quimioterapia estándar [1], [11], [12], [13]. En dos ensayos recientes, FDG fue superior a la 3'-desoxi-3 '- [
18 F] fluorotimidina (FLT) en respuesta predicción temprana y no progresión en pacientes con CPNM tratados con erlotinib [14], [15]. El uso de FDG como una herramienta para la predicción de la respuesta temprana fue confirmado también en pacientes con NSCLC avanzado sometidos a quimioterapia [16]. En el cáncer de esófago, la actividad de línea de base FDG es predictivo para la respuesta de [17]. En BRAF mutado melanoma avanzado tratados con vemurafenib, hubo una tendencia a una mayor supervivencia libre de la profesión (SLP) en pacientes con enfermedad metabólica baja evaluada mediante PET-FDG [18].
FLT es un marcador no invasivo de la proliferación y ha sido demostrado que se correlaciona con la expresión de Ki-67 en NSCLC [19], [20], [21], [22]. La actividad proliferativa se ha discutido a tener un impacto negativo en la supervivencia [23], [24], [25], aunque la relación definitiva aún no está claro [26]. En NSCLC, la capacidad de FLT como un trazador PET para visualizar principios de la detención del ciclo de células G1 y la inducción de la apoptosis se demostró en líneas celulares xenotransplantados sensibles a erlotinib, y reducción temprana de la captación de FLT predijo respuesta en pacientes tratados con gefitinib y erlotinib [27 ], [28], [29]. En los pacientes con linfomas de células B agresivos tratados con el régimen de absorción alta de línea de base FLT R-CHOP es un predictor negativo para la respuesta [30]. En los pacientes con linfomas NPM-ALK-positivos tratados con la terapia dirigida, FLT-PET fue superior a la FDG-PET para la predicción de respuesta muy temprano [31].
Según los resultados de un ensayo clínico monocéntrico, analizamos si ya la proliferación inicial (FLT) o la actividad metabólica (FDG) de los tumores de NSCLC evaluada por el PET se asocia con la supervivencia global con independencia de ensayo clínico protocolo de adhesión, tratamientos de seguimiento o progresión muy temprano y cómo EGFR estado mutacional y Ki-67 inmunohistoquímica como así como los parámetros clínicos contribuyen a estos resultados.
pacientes y métodos
pacientes
entre septiembre de 2007 y septiembre de 2009, los pacientes con citológica o histológicamente confirmado CPNM metastásico (Unión Internacional contra cáncer [UICC] estadio IV) y sin tratamiento sistémico previo se habían sometido a una FDG-PET y un FLT-PET antes de la terapia sistémica dentro del programa de detección del ensayo ERLOPET (NCT00568841), que fue aprobado por la junta de revisión institucional, lo local comité de ética y las respectivas autoridades federales y estatales, incluyendo la Autoridad alemana para la seguridad radiológica. 34 de los 40 pacientes que se presentan aquí pudieron ser analizados en el ensayo ERLOPET. El protocolo para este ensayo y el apoyo lista de verificación CONSORT están disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Como parte del proceso de selección, los pacientes tenían que tener al menos 18 años de edad, con un estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) el rendimiento ≤2, ni hepática descompensada, ni insuficiencia cardíaca, un nivel de creatinina en suero & lt; 1,7 mg /dl, y los niveles de glucosa en la sangre normales (& lt; 120 mg /dl). No se excluyeron los pacientes con metástasis cerebrales que requieren un tratamiento adicional local. Para este análisis todos los pacientes que se sometieron a la línea de base de PET fueron evaluados independientemente de exclusión de prueba, por ejemplo, más adelante debido a la parada de la medicación.
Tratamiento
Todos los pacientes tenían la intención de comenzar con erlotinib 150 mg /día durante al menos seis semanas o hasta progresión de la enfermedad. En caso de progresión, una terapia de combinación basada en platino fue la opción de tratamiento recomendado. Después de progreso para los pacientes de quimioterapia basada en platino fueron tratados con quimioterapia (pemetrexed, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina) o terapia dirigida (sorafenib más everolimus dentro de un ensayo clínico (NCT00933777) o afatinib dentro de un programa de uso compasivo). El número medio de regímenes de tratamiento fue de 2 (rango, 0 a 5), con los siguientes regímenes utilizados: carboplatino /paclitaxel +/- bevacizumab, cisplatino /vinorelbina +/- cetuximab, pemetrexed, pemetrexed de mantenimiento, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina oral, sorafenib /everolimus (un paciente en el planteamiento de línea,) y afatinib. cuidados paliativos Early se realizó tal como se describe [32]. La radioterapia se realiza siempre que se indica: 9 pacientes (23%) fueron tratados previamente con terapia de radiación (5 pacientes que recibieron radiación de todo el cerebro o la intervención estereotáctica debida a metástasis cerebrales, 2 pacientes con tratamiento local de la metástasis ósea sintomática, 2 pacientes con mediastino /radiación a los pulmones debido a complicaciones locales), 7 pacientes (18%) recibieron terapia de radiación durante el tratamiento con radiación erlotinib (2 todo el cerebro, 5 metástasis óseas), y 5 pacientes fueron irradiados después de la parada del tratamiento con erlotinib y cambiar a un sistémico alternativo la terapia (1 radiación de todo el cerebro, 2 irradiación local, 2 metástasis óseas). Un paciente falleció antes del inicio de la terapia. 13 pacientes [32,5%] tenían metástasis cerebrales al inicio del estudio. En general, la radioterapia se realizó en 21 (52,5%) pacientes, de los cuales 9 pacientes (22,5%) tenían que comenzar la terapia de radiación debido a las complicaciones locales (cerebro, huesos) antes de la administración de la terapia sistémica. Algunos de los detalles se muestran también en la Tabla 1.
Evaluación de la respuesta
La respuesta se evaluó usando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.0 [33]. La primera exploración por tomografía computarizada (TC) se llevó a cabo después de seis semanas de tratamiento. tomografías computarizadas de seguimiento se realizaron cada 12 semanas o en caso de sospecha clínica de progresión. Un escáner de TC multidetector de 16 cortes (Brilliance 16, Philips Medical Systems, Eindhoven, Países Bajos) fue utilizado.
Los parámetros clínicos
Los siguientes parámetros fueron evaluados antes del tratamiento comienzan a evaluar su impacto sobre la supervivencia global:. edad (dicotómica), ECOG (0-2), el estado mutacional del EGFR, histología (adeno /bronquiolo alveolar histología de carcinoma vs no adeno /BAC), el género
PET-Imaging
FLT-PET y PET-FDG se realizaron antes de la administración del tratamiento. Ambos marcadores se sintetizaron como se ha descrito antes [34]. Las imágenes fueron obtenidas utilizando un ECAT EXACT 47 (Siemens, Erlangen, Alemania). Los pacientes tenían que estar en ayunas durante al menos 6 horas. 60 minutos después de la inyección de 300 MBq FLT o 370 MBq FDG, la adquisición PET comenzó. La trayectoria de exploración de atenuación corregida cubierto 90 cm (6 posiciones de cama: 5 min de emisión, transmisión 3 min). Todas las exploraciones fueron corregidos para la descomposición, tiempo muerto, dispersión y randoms, y se reconstruyen mediante la maximización ordenada subconjunto expectativa. Se utilizó el mismo protocolo para la adquisición y el mismo software para la reconstrucción. El valor máximo estandarizado de captación (SUVmáx) normalizaron con el peso corporal se evaluó mediante el voxel con la absorción máxima en las imágenes de PET reconstruido sin rebinning adicional, remuestreo, o alisado. Se corregistrados hasta cinco lesiones con los más altos captaciones SUVmax. El más alto SUVmáx para el respectivo indicador, no necesariamente las mismas lesiones, se tomaron en el análisis (figura 1).
El paciente se muestra en la figura A con baja captación es una paciente femenina de 66 años de edad que tuvo un general supervivencia de 21,3 meses, mientras que el paciente en B con una alta absorción es una paciente femenina de 56 años de edad, con una supervivencia global de sólo 1,5 meses. En ambos casos, los respectivos lesión más activa fue elegido para la evaluación.
El análisis molecular
material tumoral desde el diagnóstico inicial del CPNM se analizó para el estado mutacional del EGFR. Si aún había material tumoral izquierda después de los análisis de mutaciones, se realizó Ki-67 tinción inmunohistoquímica.
EGFR estado mutacional se evaluó como informó recientemente, el uso de PCR y secuenciación didesoxi, pirosecuenciación y secuenciación masiva en paralelo análisis depende de los tejidos la calidad y la cantidad de células tumorales. Ki-67 tinción inmunohistoquímica se realizó utilizando técnicas estándar.
El análisis estadístico
El ensayo fue alimentado por su objetivo principal [14]. Se evaluaron de forma exploratoria análisis de tiempo hasta el evento. La supervivencia global (OS) y la SSP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta que el evento correspondiente y se analizó usando las estimaciones de Kaplan-Meier y log rango pruebas para el análisis univariado. Para los parámetros continuos, la mediana fue elegido para dividir la cohorte con el fin de construir subgrupos homogéneos de pacientes. Parámetros que muestran significación estadística (p = 0.05) en el análisis univariado fueron incluidos en una regresión de Cox para el análisis multivariante. FDG y FLT-SUVmax valores y la edad se dicotomizaron con su mediana para lograr subgrupos homogéneos con las estimaciones de Kaplan-Meier. Para el análisis de correlación, se utilizaron las correlaciones de Pearson. Para el análisis de la respuesta, se crearon receptor-operador-características (ROC) curvas. Se realizó la prueba t de Student eran aplicables.
> Pacientes
40 pacientes recibieron tanto FLT-PET y PET-FDG antes del inicio del tratamiento. En los datos de corte (de mayo 18
, 2011), 4 pacientes (10%) estaban vivos, con una mediana de seguimiento de 25,6 meses (rango, 23,4-34,0). 3 de estos pacientes son mujeres con adenocarcinoma, una con una mutación de EGFR detectado. El cuarto es un paciente con carcinoma de células escamosas. 34 pacientes tenían adenocarcinoma /histología BAC (85%). La edad media fue de 62,5 años (rango, 38-78 años). 31 pacientes (77,5%) tenían tumores de tejido (biopsias fijado en formol e incluidos en parafina, teñidos Cytospins) disponibles para el análisis mutacional del EGFR. A partir de entonces, 18 muestras de tejido se mantuvieron para la tinción de Ki-67. Cinco pacientes (12,5%) tenían mutaciones de EGFR sensibilizantes (4 deleciones en el exón 19, uno L858R). Características de los pacientes se muestran en la tabla 1. Seis pacientes (15%) tenían un estado funcional ECOG 2, 17 pacientes (42,5%) ECOG 1. Un paciente murió de inmediato (3 días) después de PET debido al deterioro de una neumonía subyacente. Para este paciente, el tiempo de la PET hasta que la muerte se calculó para los análisis de tiempo hasta el evento.
5 pacientes (12,5%) respondieron a erlotinib, y 7 pacientes adicionales (17,5%) tenían una enfermedad estable y duradera durante al menos 18 semanas. 28 pacientes (70%) habían documentado ya sea de enfermedad progresiva (PD) en la primera tomografía computarizada después de seis semanas de tratamiento o la progresión clínica antes, incluyendo muertes rápidas.
Los parámetros clínicos
De la parámetros clínicos probados, sólo la división de los pacientes por la mediana de edad (62,5 años) dieron lugar a significativamente diferentes grupos con respecto a la mediana de SG (MOS), favoreciendo a los pacientes de mayor edad (14,9 meses [IC del 95%, 3.0-26.7 meses] vs 3,4 meses [ ,,,0],0-6.8 meses, IC 95%], p = 0,030). Presencia de un estado de mutación de EGFR activación no tuvo un impacto significativo sobre la supervivencia en nuestra cohorte (EGFR mut: MOS de 21,3 meses (9.9-32.8 meses; EGFR en peso: 4,8 meses (2.3-7.3); log-rank (p = 0.087)) . Del mismo modo, las diferencias de sistemas operativos no alcanzaron significación en el log rank para el género (MOS en las mujeres de 10,3 meses (2.3-18.2) en comparación con 4,8 meses (2,6-7,0) en los hombres; p = 0,214, log rank), histología (MOS en la no -adeno /BAC 0,9 meses (0-4.2), en comparación con 5,4 meses en el adenocarcinoma (0-12.4); p = 0,467, rango logarítmico) y el estado funcional (ECOG 0 = 14,9 (7.0-22.8); ECOG 1 = 1,4 (2,6 -8.1) ECOG 3 = 0,3 (0,1-1,2);. p = 0,141, log rank)
Por el contrario, el estado mutacional del EGFR (p = 0,008, log rank), la edad (p = 0,009, log rank , a favor de los pacientes de mayor edad), y el estado funcional ECOG (p = 0,004, log rank) se asociaron significativamente con una supervivencia libre de progresión más larga.
PET análisis
La mayoría de los pacientes ( n = 36, 90%) fueron sometidos a PET en días consecutivos. en un paciente, la FDG-PET scan se llevó a cabo dos días antes de la FLT-PET. En otro paciente, la FDG-PET se realizó cuatro días antes de la FLT-PET, mientras que en dos pacientes, FLT-PET se realizó tres días antes de la FDG-PET. La Tabla 2 muestra las características individuales del paciente y los resultados de la PET.
Mediante el análisis de hasta 5 lesiones por paciente se evaluó las lesiones con los valores más altos, tanto en SUVmax FDG y FLT. En 13 pacientes (32,5%) las lesiones fueron diferentes entre FDG y FLT (ver tabla 2).
Se analizaron un total de 157 lesiones (media, 3,9 lesiones por paciente) detectados con FDG-PET. De estos 157 lesiones, 134 (85,4%) mostraron actividad en FLT-PET, también (media, 3,4 lesiones por paciente). Las 23 lesiones discrepantes, que no mostró actividad en FLT-PET, se encuentran dentro de los siguientes tejidos: huesos (n = 8, 34,8%), los ganglios linfáticos (n = 6, 26,1%), hígado (n = 3, 13,0 %), de la pared torácica (n = 3, 13,0%), la pleura (n = 2) y la glándula suprarrenal (n = 1).
Asociación de la línea de base SUVmáx y la supervivencia global (SG)
Todos los pacientes fueron sometidos tanto FDG-PET y FLT 0-9 días antes del inicio de la terapia.
No se observaron diferencias significativas en los valores medios de la FLT y SUVmáx FDG podrían ser observadas entre pacientes con o sin la histología adeno /BAC ( p = 0,921 para la FDG y p = 0,873 para la FLT, T-test). Los valores SUVmax de la manifestación del tumor más activo para FDG tenían una media de 6,7 (5.7 a 7.7) y una mediana de 6,6. Tomando este valor como una línea de corte, se construyeron dos grupos. Los pacientes con baja SUVmáx (SUV & lt; 6,6) demuestran una supervivencia significativamente más larga (hazard ratio [HR] 4,3 [IC del 95%: 1.9 a 9.6]; p & lt; 0,001) de 16,3 meses (7,1 a 25,4, n = 19) en comparación con pacientes con alto SUVmáx (3,1 meses, 0.6-5.5, n = 21) (figura 2A) guía
a) la supervivencia global de los pacientes con elevada (& gt; 6,7.; gris) o baja (& lt; 6,7; roja ) de referencia SUVmáx en la FDG-PET. (B) La supervivencia global de los pacientes con elevada (& gt; 3; gris) o baja (& lt; 3; rojo). SUVmáx línea de base en FLT-PET
Para FLT, SUVmáx tenía un valor medio de 3.1 (2.7 a 3.6), confirmando la relación informado de FDG /FLT [20], [35]. El valor de la mediana de SUVmax para FLT era 3,0. Los pacientes con una SUVmáx & lt; 3,0 (n = 19) tenían un MOS de 10,3 meses (0-23.3), y los pacientes con un SUVmáx ≥3.0 (n = 21) tuvieron un MOS de 3,4 meses (0-8,1) (HR 2.2 [IC del 95%: 1.1 a 4.4]; p = 0,027) (figura 2B)
Los valores SUVmax de FDG y FLT se correlacionaron significativamente (coeficiente de correlación de Pearson 0,468, p = 0,002).. Línea de base PET-FDG ha demostrado ser un factor pronóstico independiente en un modelo de regresión multivariante de Cox incluyendo (p = 0,001) las variables continuas FLT, FDG y la edad como categorial (p = 0,05) o. Incluso cuando la adición de la mutación de EGFR en el modelo, la línea de base FDG SUVmáx siguió siendo un factor pronóstico independiente (p = 0,002) También en el grupo de pacientes sin detectado mutación del EGFR baja SUVmáx (& lt; 6,6) en la FDG-PET se asoció con una significativamente mejor en general de supervivencia de 10,7 meses (MOS (0.7-20.8 meses) frente a 3,1 (0,8 a 5,4 meses) (p = 0,002). No se observó dicha asociación para la FLT-PET en este grupo (p = 0,077).
también investigado si uno de los parámetros (FDG /FLT-absorción) actúa como un marcador de pronóstico en ausencia de la otra para FDG SUVmax en regresión de Cox con la edad, un valor de p & lt;. se alcanzó 0,001 (edad, p = 0,016 ). Para FLT SUVmáx, tanto FLT y la edad alcanzaron significación estadística (p = 0,017 y p = 0,018).
Asociación de la línea de base SUVmáx y la SSP y la respuesta
Los valores medios SUVmax de EGFR mutado tumores, tanto para la FDG y FLT fueron significativamente más bajos que en los tumores no albergaban una mutación (p = 0,033 para la FDG y p = 0,027 para la FLT, T-test). en consecuencia, se observó una asociación entre SUVmáx en la línea de base y la FDG-PET-FLT y respuesta al tratamiento erlotinib (AUC de 0,79 (FDG) y 0,78 (FLT) (p = 0,035 para FDG, p = 0,043 para FLT). Esta mayor probabilidad de respuesta en pacientes con baja captación de FDG y FLT no transfirió a un prolongado PFS.
Ki-67 tinción y la correlación con PET y EGFR mutacional estado
Ki-67 se tiñó en 18 muestras para evaluar independientemente el estado proliferativa de estos tumores. En general, no se encontró correlación significativa entre Ki-67 y tinción SUVmáx de la FDG y FLT, pero los pacientes con valores bajos FLT SUVmax tendían a tener una baja actividad Ki-67. Sin embargo, esto no fue significativo (p = 0,168). Para FDG, prácticamente no hay diferencia de Ki-67 porcentaje podría ser determinado en pacientes con alto o bajo la línea de base SUVmáx (p = 0,936, t-test).
Los pacientes con mutaciones de EGFR mostraron un porcentaje significativamente menor de Ki- 67 células positivas en comparación con los pacientes de tipo salvaje (p = 0,01, t-test) (Figura 3). Además, los tres pacientes que respondieron tenían una significativamente menor Ki-67 el porcentaje de pacientes que no responden (p = 0,002, t-test).
El porcentaje de tinción positiva promedio fue de 10%. No hubo diferencia significativa entre los pacientes con un porcentaje & lt; 10% y los pacientes con un porcentaje ≥10% con respecto OS (p = 0,225, rango logarítmico), pero PFS difería significativamente (6.0 [3.8 a 8.2] vs 1.6 [1.4 a 1.8 ] meses, p = 0,030, rango logarítmico;. para el grupo de baja Ki-67)
Discusión
el objetivo de este análisis generar hipótesis fue evaluar y comparar la actividad basal de FDG y FLT en las manifestaciones tumorales más activos en cuanto a su impacto en el pronóstico de los pacientes con CPNM avanzado recién diagnosticado antes de empezar con el tratamiento con erlotinib. Las captaciones basales de ambos trazadores se demuestra que son de pronóstico en el análisis univariado, con FDG ser un factor pronóstico independiente en el análisis multivariante como el principal hallazgo. Estos resultados muestran que el metabólica inicial (FDG) y proliferativa actividad (FLT) se asocia con la supervivencia de los pacientes. Del mismo modo, la baja actividad metabólica y proliferativa se asoció con una mayor probabilidad de respuesta en este grupo de pacientes.
sensibilizantes mutaciones de EGFR en CPNM son los predictores más fuertes de la SSP, la respuesta y OS en tratamiento con gefitinib y erlotinib [9] . A medida que los cinco pacientes con mutaciones de EGFR en nuestro análisis tuvieron significativamente más bajas absorciones basales de ambos FDG y FLT, es tentador especular que el EGFR tumores mutados tienen una menor actividad proliferativa y que esto podría contribuir a un mejor pronóstico de estos pacientes, incluso si no se tratan con erlotinib o gefitinib. Del mismo modo, Ki-67 tinción demostró significativamente más bajos Ki-67 células positivas en tumores EGFR mutado en comparación con los tumores EGFR de tipo salvaje como se ha informado anteriormente [36]. Sin embargo, incluso después de excluir los cinco pacientes con mutaciones de EGFR a partir del análisis, la captación de FDG línea de base sigue siendo un factor pronóstico independiente y fuerte.
Nuestros resultados están en línea con los resultados recientes que muestran el valor pronóstico de la FDG-PET en relación con SG en pacientes con CPNM tratados con quimioterapia y radioterapia [37] norma. Por el contrario, el significado pronóstico de la FDG-PET se limita a pacientes con cáncer de ovario avanzado y en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado tratado con quimiorradioterapia neoadyuvante y la cirugía radical [38], [39] Uno por lo tanto podría especular, que el metabolismo de la glucosa tumoral pretherapeutic per se no es un predictor fuerte e independiente de la supervivencia global, independiente del tipo de tumor y modalidad terapéutica.
FLT se introdujo en la imagen del cáncer como un marcador de proliferación específica [40]. En nuestro análisis, FLT fue fuertemente pronóstico en el análisis univariado, pero no en el análisis multivariante. Por lo tanto, en comparación con PET-FDG, FLT no añade información más específica sobre el pronóstico. Si esto es debido a la falta de especificidad tumoral de la FLT como informó recientemente, sigue siendo una pregunta abierta [38], [41], [42]. Sin embargo, también el valor pronóstico del marcador de proliferación basada en el tejido Ki-67 no se ha demostrado de manera inequívoca hasta ahora para NSCLC avanzado, la mayoría de los estudios se centran disponibles en tumores resecables [25], [43], [44]. Sorprendentemente, en nuestra base de datos, no hubo una asociación significativa entre la captación de FLT en la lesión más caliente y Ki-67 tinción en el tejido tumoral obtenido para el diagnóstico. Esto podría, sin embargo, ser debido al hecho de que en nuestra serie en muchos pacientes biopsia no se obtuvo de la lesión con el máximo SUVmax, claramente una limitación de este análisis. Además, esta observación subraya una vez más de nuevo el valor informativo limitado de biomarcadores basado en los tejidos que requieren biopsia invasiva y por lo tanto está restringido a un sitio tumoral. Un reciente meta-análisis se describen las dificultades para interpretar los resultados de los ensayos clínicos [22]. Tomados en conjunto, aunque FLT-PET parece ser una buena herramienta para la predicción de respuesta en algunas entidades tumorales, su valor pronóstico sigue siendo poco clara.
En nuestro análisis hemos seleccionado hasta 5 lesiones de mayor actividad en FDG o FLT_PET para la evaluación del valor pronóstico en concordancia con los estudios y recomendaciones más recientes de la predicción de respuesta [45]. Es evidente que este procedimiento no permite ninguna conclusión de la carga total del tumor, lo que podría considerarse una limitación adicional de este estudio. Por otro lado, también es concebible que asumir que la lesión más activo en la PET es la lesión pronóstico limitante. Finalmente, se optó por este procedimiento debido a su carácter de fácil acceso en la práctica clínica con las ventajas de la detección en tiempo real y baja variabilidad entre observadores. Esta consideración también underlied el uso de SUVmax y no otros parámetros como el PET SUVpeak, SUVmean o SUVdispersion. Recientemente hemos demostrado que no hay differencies significativos relacionados con el potencial predictivo de SUVmáx y SUVpeak temprana después de la iniciación de la terapia EGFR [46].
En resumen, se muestra que la identificación de la lesión con el más alto metabólica la actividad en FDT-PET tiene relevancia pronóstica significativa antes de la iniciación de la terapia con erlotinib independiente del estado mutacional del EGFR. Por lo tanto, la actividad metabólica pretherapeutic podría establecerse en otros estudios como una herramienta de estratificación de riesgos para los ensayos clínicos en NSCLC avanzado.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
CONSORT lista de verificación de la prueba. Tenga en cuenta que este ensayo no fue al azar.
doi: 10.1371 /journal.pone.0053081.s001 gratis (DOC)
Protocolo S1. protocolo de prueba gratis del juicio subyacente de este estudio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0053081.s002 gratis (PDF)